柳葉刀綜述：精神分裂癥（上）
精神分裂癥是一種大腦發(fā)育在遺傳及環(huán)境因素共同作用下中斷引起的復(fù)雜疾病，行為及認知癥狀的異質(zhì)性較高。多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙主導(dǎo)著精神癥狀的發(fā)生，但其他腦區(qū)及環(huán)路也參與了發(fā)病。神經(jīng)元連接異常的基礎(chǔ)可能是突觸功能紊亂，但具體性質(zhì)、位置及發(fā)生時間仍不確切。目前，治療方法主要是抗精神病藥物結(jié)合心理治療。基因組學(xué)、流行病學(xué)及神經(jīng)科學(xué)上的進步，無疑為精神分裂癥的診療帶了新的機遇與挑戰(zhàn)。
針對精神分裂癥這一歷久彌新的話題，英國Cardiff大學(xué)的Owen MJ等對2010年-2015年發(fā)表的相關(guān)綜述及meta分析進行了回顧，并結(jié)合臨床實踐做出闡述，作為對2009年綜述的更新發(fā)表于今年年初的《柳葉刀》。文章要點如下：
一、臨床表現(xiàn)
精神分裂癥的核心特征包括：陽性癥狀（妄想與幻覺，與現(xiàn)實脫軌），陰性癥狀（尤其是意志減退、情緒表達減少、社交退縮），認知受損。陽性癥狀可通過治療緩解與復(fù)發(fā)，而陰性癥狀與認知癥狀更傾向于遷延為慢性，并造成社會功能受損。
精神分裂癥通常發(fā)病于青春期晚期或成年早期，存在較長的前驅(qū)期。盡管個別患者在前驅(qū)期內(nèi)即表現(xiàn)出認知及社會功能受損，但一般情況下精神分裂癥起病較為突然，發(fā)病前個體的功能水平通常良好。
二、診斷與鑒別診斷
目前，精神分裂癥的診斷通常建立于病史及量表評估的基礎(chǔ)上，尚無臨床可用的診斷測試或生物標記物。精神分裂癥通常表現(xiàn)為精神病性障礙，根據(jù)DSM-5，精神分裂癥的鑒別診斷重點包括情感性精神?。ㄖ匦砸钟艋螂p相障礙伴精神病性特征），其他密切相關(guān)的非情感性精神?。ǚ至亚楦行哉系K、精神分裂樣障礙、短暫精神病性障礙、雙相障礙、分裂型人格障礙等），酒精或其他物質(zhì)所致的精神病性障礙，以及軀體疾病所致的精神病性障礙。
鑒別診斷時，應(yīng)考慮疾病的持續(xù)時間、相關(guān)物質(zhì)濫用的性質(zhì)與模式、抑郁或躁狂的存在及軀體疾病。
與大多數(shù)精神障礙類似，精神分裂癥的診斷是一個綜合性的概念。標準化診斷標準，如DSM-5及ICD-10的應(yīng)用，已為該病在臨床中的診斷提供了可靠的方法；然而，這種以臨床癥狀為依據(jù)做出的定義，忽視了相似的疾病實體可能有著不同的病因機制，越來越多地阻礙了研究。事實上，精神科診斷的特點就是“過于寬泛”的同時又“過于狹窄”。
另一方面，同樣被診斷為精神分裂癥的個體，其主要癥狀、治療應(yīng)答、病程及結(jié)局卻千差萬別。人們多次嘗試對其異質(zhì)性進行有效的分型，均以失敗告終。精神分裂癥的許多診斷條目與其他精神障礙相重疊。因而在臨床實踐中，精神分裂癥與其他障礙的界線往往是模糊的。研究顯示，精神病性癥狀，如未構(gòu)成疾病的幻聽及偏執(zhí)思維，在健康人群中的發(fā)生率也達到了5%-8%，提示目前的診斷方法有待提高。
三、遺傳學(xué)進展
基因多態(tài)性
首先，根據(jù)上世紀60年代遺傳流行病學(xué)的發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥受多基因調(diào)控。全基因組關(guān)聯(lián)性研究已確定了超過100個相關(guān)基因位點，表明單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與人群患病風(fēng)險有關(guān)?；蚪M研究還確定了11個較罕見的拷貝數(shù)變異（CNVs）與精神分裂癥高風(fēng)險相關(guān)。鑒于精神分裂癥患者繁殖能力降低的事實，一種新興的觀點是，自然選擇效應(yīng)使得與疾病個體高風(fēng)險相關(guān)的等位基因在人群中非常罕見，而與個體低風(fēng)險相關(guān)的等位基因則普遍存在，這是遺傳漂變與平衡選擇的共同結(jié)果。
基因多效性
精神障礙的遺傳風(fēng)險具有高度多效性，即一個基因可影響多個看似無關(guān)的表型性狀。研究表明，精神分裂癥與雙相障礙、雙相障礙與抑郁癥、精神分裂癥與抑郁癥、ADHD與精神分裂癥、ADHD與抑郁癥、精神分裂癥與自閉癥譜系障礙之間，均存在重疊的風(fēng)險基因型。某些罕見SNPs及基因組插入和缺失（INDELs）變異均與多種遺傳結(jié)局相關(guān)，這與臨床中各種精神障礙邊界模糊的現(xiàn)象是一致的。
6號染色體
罕見突變、CNVs、SNPs、INDELs在編碼突觸蛋白中發(fā)揮了重要的作用，包括突觸后致密物蛋白（PSD）及若干電壓依賴性鈣通道蛋白。大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)，常見的基因變異型可參與編碼谷氨酸受體與多巴胺D2受體蛋白。
最引人注目的是，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）密切相關(guān)，人類MHC基因位于6號染色體，該位點以與免疫功能密切相關(guān)著稱，但也包含大量不參與免疫功能的基因。初步數(shù)據(jù)表明，MHC區(qū)域外富集的與精神分裂癥相關(guān)的位點，也可能參與獲得性免疫，為精神分裂癥與炎癥的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象提供了理論基礎(chǔ)。
圖1 具有代表性的精神分裂癥分子機制——谷氨酸能突觸（Owen MJ, et al.2016）
大多數(shù)精神分裂癥相關(guān)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)尚未應(yīng)用于臨床?；蚩截悢?shù)變異（CNV）測試目前已成為自閉癥及智力殘疾的一線診斷方法，約10%-20%患者存在相關(guān)基因的缺失或重復(fù)。精神分裂癥的CNVs發(fā)生率約為5%，因此染色體微陣列分析（CMA）有望應(yīng)用于診斷。
基因診斷的另一益處在于減少精神分裂癥的污名化，為患者及家庭帶來更多的心理安慰。
四、環(huán)境因素與流行率
過去數(shù)十年里，人們普遍認為，精神分裂癥無論何時、何地、何種性別，終生患病率均為1%左右，似乎暗示著環(huán)境因素對其發(fā)病并無重要作用。然而，2008年McGrath等卻打破了這一觀點，他們的分析顯示，每10萬人中每年約有15名男性患病、10名女性患病，時點患病率約為0.46%，終生患病率約為0.7%；若納入妄想障礙、短暫精神病性障礙、其他精神病性障礙，發(fā)病率則升高2-3倍。更重要的是，McGrath等發(fā)現(xiàn)了無法歸因于診斷及方法差異的精神分裂癥危險因素，結(jié)合遺傳學(xué)進展，為該病的病因機制研究打開了新的窗口。
過去，神經(jīng)發(fā)育假說一直是精神分裂癥的主要模型。該假說關(guān)注自妊娠期開始可能影響個體神經(jīng)發(fā)育的風(fēng)險因素，包括母親應(yīng)激、產(chǎn)婦感染、營養(yǎng)不良、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、產(chǎn)科并發(fā)癥等；然而，社會經(jīng)濟因素、童年期逆境及移民（第一及第二代）也被證實與精神分裂癥相關(guān)。此外，晚冬或早春出生、城市出生或長大、父親年齡偏大（40歲及以上）、母親年齡偏?。?0歲及以下）、青春期使用大麻、腦損傷、癲癇、自身免疫性疾病、嚴重感染等因素也與較高的精神分裂癥發(fā)病率存在顯著關(guān)聯(lián)，風(fēng)險比多為1.5-3.0之間。然而，目前仍無法確定其中的因果順序，因而對這些關(guān)聯(lián)的解讀仍需謹慎。
若干與精神分裂癥相關(guān)的環(huán)境因素，特別是直接影響早期大腦發(fā)育的危險因素，也與一系列其他神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局相關(guān)，如智力障礙、自閉癥、ADHD、癲癇等。這一結(jié)果類似于罕見CNVs研究的發(fā)現(xiàn)。許多精神障礙在基因缺陷及環(huán)境因素上均表現(xiàn)出臨床結(jié)局的重疊性，提示精神分裂癥可能由于遺傳或環(huán)境因素引起的腦發(fā)育中斷所致，或者二者均起作用。因此，未來的流行病學(xué)研究需仔細觀察與特定暴露相關(guān)的臨床結(jié)局，不應(yīng)局限于現(xiàn)有的診斷范疇。
總之，若干影響早期神經(jīng)發(fā)育的危險因素導(dǎo)致了精神分裂癥的發(fā)生，生物及社會心理等環(huán)境因素也影響了疾病的發(fā)生發(fā)展。迄今為止，有助于預(yù)測精神病發(fā)生的僅有家族史一項，未來的基因組學(xué)與大規(guī)模流行病學(xué)研究將有望引領(lǐng)新的一級預(yù)防方法。
