柳葉刀綜述：精神分裂癥（下）

        五、病理生理學(xué)

        腦成像及神經(jīng)病理學(xué)研究試圖尋找精神分裂癥受累腦區(qū)及環(huán)路的結(jié)構(gòu)或功能改變。部分癥狀已確認(rèn)與特定的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)，如前額葉皮質(zhì)與特定認(rèn)知功能障礙。有報(bào)道稱，患者許多腦區(qū)及環(huán)路的灰質(zhì)及白質(zhì)出現(xiàn)輕微減少，特別是顳葉灰質(zhì)，似乎與抗精神病藥物有關(guān)；然而，即使是未接受抗精神病藥治療的患者，也呈現(xiàn)出腦組織體積的減少。鑒于精神病理學(xué)與認(rèn)知受損的復(fù)雜性及異質(zhì)性，尚無與精神分裂癥確切相關(guān)的解剖學(xué)或功能異常。

圖1 精神分裂癥關(guān)鍵病理機(jī)制—大腦皮層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用（Owen MJ, et al.2016）

        谷氨酸能障礙

        藥理及腦成像研究表明，多巴胺能神經(jīng)傳遞功能障礙主導(dǎo)了幻覺與妄想等癥狀；然而，該類癥狀并不是精神分裂癥所獨(dú)有，多巴胺能功能障礙也難以解釋其他臨床特征。近期研究表明，谷氨酸能神經(jīng)元功能障礙可能參與了精神分裂癥認(rèn)知功能癥狀的形成。一種理論是，谷氨酸能障礙與大腦皮質(zhì)及海馬的小清蛋白陽性中間神經(jīng)元（PVIs）障礙有關(guān)，而后者對NMDA受體阻斷敏感；NMDA受體功能缺陷可引起PVIs下調(diào)，進(jìn)而使錐體神經(jīng)元γ頻段振蕩活動(dòng)減少，進(jìn)而導(dǎo)致了認(rèn)知功能缺陷。

        突觸功能維持 

        至少兩種與突觸有關(guān)的機(jī)制參與了精神分裂癥的形成。首先，突觸功能的維持依賴于大量分子通路，而這些途徑受到多種環(huán)境因素的影響；第二，炎癥、氧化應(yīng)激等過程也可影響突觸的形成與維持。例如，小膠質(zhì)細(xì)胞（在腦中介導(dǎo)免疫反應(yīng)）參與突觸修飾，特別是青春期參與突觸的修剪與清除。此外，MHCⅠ類分子及補(bǔ)體系統(tǒng)也與突觸可塑性有關(guān)。

        六、疾病管理與結(jié)局

        藥物治療

        目前，幾乎所有抗精神病藥均通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮療效，其中氯氮平療效最為突出，因?yàn)槠洳坏勺钄郉RD2，還作用于其他神經(jīng)遞質(zhì)受體，如5-HT2受體；然而，由于其引發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)（1-3%），在許多國家，氯氮平僅允許用于對其他抗精神病藥均無應(yīng)答的患者，且需持續(xù)進(jìn)行血藥監(jiān)測。

        抗精神病藥通常在改善幻聽及妄想等陽性癥狀方面具有療效，是急性期及長期治療中的主力軍，但對于精神分裂癥的其他重要臨床癥狀，如陰性癥狀及認(rèn)知障礙則無明顯作用，而這些癥狀正是構(gòu)成患者功能受損的重要原因。證據(jù)顯示，長期抗精神病藥維持治療雖可有效預(yù)防精神病癥狀的復(fù)發(fā)，但伴隨著諸多令人煩惱的副作用，如體重增加、運(yùn)動(dòng)障礙、鎮(zhèn)靜。此外，尚有大量患者經(jīng)抗精神病藥治療后，即便是陽性癥狀也無充分改善，個(gè)體應(yīng)答狀況異質(zhì)性頗高。

        第二代抗精神病藥雖然對精神病性癥狀療效更佳、運(yùn)動(dòng)障礙副作用更少，但心血管方面副作用更多。氯氮平對于約60%的難治性精神分裂癥患者有效，但有證據(jù)顯示，目前氯氮平的使用仍顯不足。

        心理治療

        抗精神病藥是主要的治療手段，心理治療則可進(jìn)一步提高治療依從性、促進(jìn)康復(fù)。因此，多學(xué)科協(xié)同、多機(jī)構(gòu)協(xié)作是必要的。許多發(fā)達(dá)國家已為首次精神病發(fā)作及發(fā)作三年內(nèi)的患者提供了早期干預(yù)服務(wù)，深受患者及家屬歡迎。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南已推薦心理治療用于精神分裂癥治療，建議所有患者在抗精神病藥治療的同時(shí)接受認(rèn)知行為治療（CBT）及家庭干預(yù)。此外，軀體健康管理也是必要的，如改善飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙、預(yù)防藥物濫用、監(jiān)測心血管及代謝風(fēng)險(xiǎn)等。在許多國家，由社區(qū)、初級及次級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的心理健康專家組成了多學(xué)科小組，持續(xù)為患者提供醫(yī)療服務(wù)。

        結(jié)局與死亡率

        過去10年中，前瞻性研究顯示精神分裂癥患者的結(jié)局并非想象中糟糕，約20-50%的患者取得了不錯(cuò)的結(jié)局。雖然大多數(shù)患者最終在醫(yī)院外獨(dú)立生活，但許多仍需要機(jī)構(gòu)或親屬的支持。此外，精神分裂癥的全因死亡率大大升高，如自殺相對風(fēng)險(xiǎn)增高了12倍，終生風(fēng)險(xiǎn)約為6.5%，但死亡率中更多為自然原因，特別是心血管疾病，造成預(yù)期壽命減少約10-20年。造成死亡率升高的原因還包括吸煙及其他生活方式因素、未經(jīng)診治的軀體疾病、藥物治療副作用等。

        七、未解決的問題及機(jī)遇

        遺傳學(xué)

        過去幾年中，基因組研究已開始揭示精神分裂癥復(fù)雜的遺傳機(jī)制，整合統(tǒng)一了若干生物學(xué)結(jié)論。未來的研究重點(diǎn)是進(jìn)一步確定風(fēng)險(xiǎn)等位基因，以及與個(gè)體高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的罕見變異，這將有助于建立疾病的細(xì)胞及動(dòng)物模型。體細(xì)胞突變已被證實(shí)與某些神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，另一研究重點(diǎn)在于確定這些突變在何種程度上導(dǎo)致了精神分裂癥；為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，腦組織深度測序是必要的?；蜓芯恐斜憩F(xiàn)出的廣泛多效性挑戰(zhàn)了現(xiàn)有疾病的分類范疇，但仍需更大樣本研究提供更詳細(xì)的臨床及內(nèi)表型數(shù)據(jù)。

        遺傳研究及生物信息學(xué)分析需解決的關(guān)鍵性問題，在于確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)具體是何時(shí)、何處、如何影響大腦的發(fā)育及功能的。直接從患者獲取基因工程細(xì)胞如誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞，為體外研究神經(jīng)機(jī)制提供了契機(jī)。新的基因工程方法，如被稱為“基因編輯器”的規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)（CRISPR）系統(tǒng)可向人類干細(xì)胞中添加風(fēng)險(xiǎn)等位基因及基因組合。多能干細(xì)胞可分化為多種神經(jīng)細(xì)胞，包括各種亞型神經(jīng)元（如谷氨酸能及多巴胺能神經(jīng)元）及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。盡管仍不確定這些分化細(xì)胞是否可發(fā)揮成熟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能，但來源于患者的神經(jīng)元細(xì)胞至少可用作疾病易感性研究，若易感性可作為治療靶點(diǎn)，還可應(yīng)用于藥物篩選研究。

        動(dòng)物模型研究

        與人類腦成像技術(shù)相結(jié)合的動(dòng)物模型（特別是嚙齒類動(dòng)物）研究，對于從神經(jīng)回路水平上解決病理機(jī)制是重要的。嚙齒類基因模型通常僅包含一個(gè)特定突變，而精神障礙的遺傳為多基因調(diào)控，限制了動(dòng)物模型的有效性。對此，CRISPR系統(tǒng)則可實(shí)現(xiàn)引入多個(gè)遺傳變異位點(diǎn)。此外，動(dòng)物模型研究應(yīng)關(guān)注行為變化關(guān)聯(lián)的神經(jīng)環(huán)路特征，特別是從發(fā)育早期至成年期疾病發(fā)作過程中的病理軌跡。鑒于環(huán)境應(yīng)激源在精神分裂癥中的關(guān)鍵作用，在細(xì)胞及動(dòng)物模型中研究基因-環(huán)境的相互作用也顯得愈加重要。

        藥物改進(jìn)

        開發(fā)具有較少副作用的新型抗精神病勢在必行，尤其是代謝副作用。研究者正在努力開發(fā)對陽性、陰性及認(rèn)知癥狀均有效的新型化合物，機(jī)制是通過干擾甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1及α7煙堿型乙酰膽堿受體，對谷氨酸及乙酰膽堿神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)行調(diào)節(jié)。藥理遺傳學(xué)可通過與其他生物標(biāo)記物相結(jié)合，確定哪些患者可能對藥物具有不同的應(yīng)答模式，識別可能出現(xiàn)特定副作用的個(gè)體。發(fā)展中的分層醫(yī)學(xué)更可實(shí)現(xiàn)對特定亞組的患者開展針對性的藥物治療。

        八、爭議與存疑

        關(guān)于精神分裂癥，至今仍存在的爭議及疑問包括：

▲ 它起源于先天還是后天？

▲ 它的起源是心理性還是生物性的？

▲ 它是一種疾病，還是對病態(tài)社會的合理回應(yīng)？

▲ 我們應(yīng)如何診斷精神分裂癥？

▲ 應(yīng)對其采取何種分類范疇與維度？

▲ 臨床特征或組合特征如何對應(yīng)潛在的神經(jīng)生物學(xué)障礙？

▲ 哪些環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素僅為混雜因素，抑或是繼發(fā)于疾病？

▲ 它是某一孤立腦區(qū)或環(huán)路的障礙，還是涉及全腦？

▲ 它除了是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，是否也包括漸進(jìn)式的神經(jīng)退行性變？

▲ 它究竟是一種障礙，還是幾種障礙，或是連續(xù)精神病理學(xué)改變中的一部分，類似于代謝綜合征的概念？

▲ 精神分裂癥與自閉癥、ADHD等疾病有著重疊的臨床特征及風(fēng)險(xiǎn)因素，它們究竟有何關(guān)聯(lián)？

……

毋庸置疑的是，即使是在發(fā)達(dá)國家如英國，目前對精神分裂癥的干預(yù)及管理也遠(yuǎn)未及所需。無論如何，人們應(yīng)對此問題不盡余力地進(jìn)行思考。