疼痛，大腦和更多用途——關(guān)于神經(jīng)刺激（二）

作者：Bret S. Stetka, MD; Andrew N. Wilner, MD

第一部分：

深部腦刺激（Deep-Brain Stimulation，DBS）

深部腦刺激的崛起

DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運(yùn)動(dòng)障礙領(lǐng)域的安全性和有效性是由Alim-Louis Benabid等人確定的。在上世紀(jì)90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術(shù)相比安全許多，這一點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到共識(shí)，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發(fā)性震顫和帕金森病相關(guān)震顫獲得了FDA的批準(zhǔn)。2002年，蒼白球內(nèi)部（globus pallidus pars interna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。目前為止，已有超過(guò)6萬(wàn)患有進(jìn)展性帕金森病的患者接受了DBS治療，現(xiàn)在這一療法已經(jīng)被接受。盡管DBS對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙有效，但它不改善認(rèn)知、步態(tài)、情緒或姿勢(shì)。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀仍然是治療上的一大挑戰(zhàn)。2003年，FDA同樣批準(zhǔn)了GPi和STN的DBS用于治療一般和節(jié)段原發(fā)性肌張力障礙的人道主義設(shè)備豁免。 

神經(jīng)刺激并不是手術(shù)

雖然安裝神經(jīng)刺激設(shè)備需要進(jìn)行手術(shù)，但神經(jīng)刺激本身并不是手術(shù)治療。手術(shù)治療通常意味著組織的消融或切除，神經(jīng)刺激的作用則是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)。它雖然具有侵入性，但并不是破壞性的。DBS用于肌張力障礙、帕金森病、特發(fā)性震顫使消融手術(shù)的數(shù)量也相應(yīng)減少。技術(shù)（包括電池技術(shù)）的進(jìn)步促進(jìn)了設(shè)備的改進(jìn)。神經(jīng)影像學(xué)方面的進(jìn)展，如PET、功能性MRI和彌散張量成像，可以顯示出異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，暴露可能的神經(jīng)刺激目標(biāo)。

 

DBS：FDA批準(zhǔn)

隨著立體定位技術(shù)的進(jìn)展，再加上藥物治療和切除手術(shù)的局限性，這都為1997年FDA批準(zhǔn)DBS用于特發(fā)性震顫鋪平了道路。隨后FDA批準(zhǔn)DBS用于其他適應(yīng)癥，包括2002年的帕金森病和2003年的肌張力障礙。2009年，FDA在DBS用于難治性強(qiáng)迫性障礙（obsessive compulsive disorder，OCD）的治療上批準(zhǔn)了人道主義設(shè)備豁免。2010年，DBS一項(xiàng)包括110名癲癇患者的隨機(jī)試驗(yàn)未通過(guò)FDA的批準(zhǔn)，不過(guò)歐洲藥品管理局批準(zhǔn)DBS用于丘腦前核，作為難治性部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。

DBS：研究中的用途

DBS同樣在各個(gè)領(lǐng)域做出了一些嘗試，包括阿爾茨海默病的遺忘性認(rèn)知障礙、慢性疼痛、叢集性頭痛、進(jìn)食障礙、癲癇、凍結(jié)步態(tài)、高血壓、嚴(yán)重抑郁、肥胖、創(chuàng)傷性腦損傷和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征。但是，目前為止，尚未有精神科相關(guān)治療通過(guò)FDA的批準(zhǔn)（OCD的“豁免”除外）。盡管使用了幾十年，DBS的作用機(jī)制仍然不明，這可能是由于其在多個(gè)基底節(jié)和邊緣通路的復(fù)雜動(dòng)作?？赡艿臋C(jī)制包括：抑制和興奮、放電頻率和模式的改變、神經(jīng)化學(xué)改變、血流變化、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的作用以及神經(jīng)可塑性的可能。

DBS：設(shè)備和訓(xùn)練

適當(dāng)?shù)牟∪诉x擇對(duì)于DBS療法的成功是很重要的。DBS和其他神經(jīng)刺激裝置的設(shè)置必須針對(duì)每個(gè)患者的需求和耐受度完成。設(shè)備的電流、頻率、脈沖寬度、電壓和開(kāi)/關(guān)時(shí)間表必須由一位學(xué)識(shí)淵博、經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)生理學(xué)家，通常是神經(jīng)內(nèi)科或神經(jīng)外科的專家進(jìn)行調(diào)整。Medtronics和其他公司制造的DBS可以進(jìn)行多重設(shè)備使用。醫(yī)生們，尤其是神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科醫(yī)生，需要對(duì)神經(jīng)刺激裝置越來(lái)越多的使用指征和應(yīng)用范圍熟悉并掌握。為了滿足對(duì)神經(jīng)刺激專家需求的不斷增加，DBS專用學(xué)術(shù)獎(jiǎng)金已為神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科及精神科所用。

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）

TMS提供快速交變磁場(chǎng)的短脈沖，脈沖可以無(wú)痛穿過(guò)顱骨，并且誘導(dǎo)腦中的電流。這種電流引起神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位。根據(jù)刺激頻率不同，TMS可以發(fā)揮抑制或興奮的作用?；颊咴谇逍褷顟B(tài)接受治療，治療后可以立即恢復(fù)正?；顒?dòng)。這一神經(jīng)刺激方法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療藥物抵抗性抑郁癥，近期批準(zhǔn)用于治療有先兆偏頭痛患者的頭痛發(fā)作。TMS其他可能的適應(yīng)癥包括神經(jīng)性疼痛、精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀、預(yù)防性治療偏頭痛，卒中后恢復(fù)以及創(chuàng)傷性腦損傷癥狀。出于安全考慮，TMS不能用于頭部、頸部或上半身存在金屬或安裝心臟起搏器或植入電極的患者，它們可能會(huì)被磁場(chǎng)吸引。

TMS用于治療藥物抵抗性抑郁癥

更有效地治療精神疾病的需求一直是神經(jīng)刺激發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)力。即使是現(xiàn)在，仍有高達(dá)30%比例的抑郁癥患者存在多種類(lèi)型治療的抵抗性，因此他們急需一種新的療法。NeuroStar?（Neuronetics公司；莫爾文，賓夕法尼亞州）作為首個(gè)用于治療藥物抵抗性抑郁癥的TMS設(shè)備，在2008年獲得FDA的批準(zhǔn)。2013年，FDA批準(zhǔn)了Brainsway?深部TMS（Brainsway公司；Bala Cynwyd，賓夕法尼亞州）用于嚴(yán)重抑郁癥的治療，2015年批準(zhǔn)了MagVita TMS療法?系統(tǒng)（MagVenture公司；亞特蘭大，佐治亞州），同樣用于治療耐藥的嚴(yán)重抑郁癥。這些設(shè)備被認(rèn)為是“安全有效的”，沒(méi)有并發(fā)癥，也沒(méi)有神經(jīng)認(rèn)知功能損害。TMS沒(méi)有三環(huán)抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）和其他抗抑郁藥通常帶來(lái)的系統(tǒng)性影響。然而其他不良反應(yīng)，如頭痛、刺激點(diǎn)疼痛、肌肉抽搐以及少見(jiàn)的癲癇發(fā)作可能發(fā)生。TMS治療可能讓某些需要電休克治療癲癇的患者避免使用該種治療方法。

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation）

脊髓刺激在1967年開(kāi)始變用于治療疼痛，并在1989年獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療軀干、手臂或腿部神經(jīng)損傷所致疼痛。脊髓刺激在治療難治性背痛綜合征和復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征均有很強(qiáng)的證據(jù)支持。難治性背痛綜合征在美國(guó)是神經(jīng)刺激最常見(jiàn)的適應(yīng)癥。脊髓刺激同樣用于治療多種神經(jīng)痛癥狀，如心絞痛、周?chē)芗膊?dǎo)致的缺血性疼痛、枕大神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛，以及內(nèi)臟痛，如間質(zhì)性膀胱炎、胰腺炎和直腸病變引起的疼痛等。大量脊髓刺激的植入設(shè)備已獲得FDA批準(zhǔn)，包括高精度光譜?脊髓刺激器系統(tǒng)（Boston Scientific公司，莫爾伯勒，馬薩諸塞州）；protégé?MRI兼容升級(jí)植入刺激系統(tǒng)（St Jude Medical公司；圣保羅，明尼蘇達(dá)州）和Senza?（Nevro公司；紅木城，加利福尼亞州），這些設(shè)備通過(guò)提供高頻率、低振幅刺激減輕疼痛，并且不引起感覺(jué)異常。

 

脊髓刺激：技術(shù)的進(jìn)步

2015年7月，FDA批準(zhǔn)了一款無(wú)線脊髓刺激器，它通過(guò)藍(lán)牙與IOS設(shè)備連接進(jìn)行協(xié)同工作（St Jude Medical公司；無(wú)線脊髓刺激試驗(yàn)系統(tǒng)）。這一項(xiàng)新技術(shù)允許患者在同一植入永久刺激器之前嘗試脊髓刺激，來(lái)治療他們的慢性背痛。神經(jīng)刺激的位置感知技術(shù)也改善了疼痛管理。例如，改變患者的體位，從臥位到直立位，可能會(huì)增加或減少患者的疼痛程度以及改變電極位置。FDA批準(zhǔn)的AdaptiveStim?技術(shù)（美敦力公司）可以使用運(yùn)動(dòng)傳感器技術(shù)自動(dòng)感知病人的位置，并隨后根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù)增加或減少刺激。脊髓刺激同樣在微型化技術(shù)方面有所獲益。2014年，FDA批準(zhǔn)了無(wú)線Freedom-4脊髓刺激系統(tǒng)?（Stimwave公司；勞德代爾堡，佛羅里達(dá)州），它的尺寸只有訂書(shū)針那么大。這種微型刺激器被注入到皮膚下，并且用外接電池供電。

 

神經(jīng)刺激治療睡眠呼吸暫停

持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是治療阻塞性睡眠呼吸暫停的常用手段。但是，許多患者并不能耐受這種麻煩的夜間療法。一個(gè)全新的治療策略——舌下神經(jīng)刺激器，可以解決CPAP麻煩的依從性問(wèn)題。2014年，FDA批準(zhǔn)了Inspire?上呼吸道刺激器（Inspire醫(yī)療系統(tǒng)；楓樹(shù)林，明尼蘇達(dá)州），用于治療22歲以上不能耐受CPAP治療患者的中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。該裝置由連接到到舌下神經(jīng)的脈沖發(fā)生器和一個(gè)呼吸傳感器組成。通過(guò)刺激舌下神經(jīng)控制的頦舌肌，使舌頭向前移動(dòng)，從而使氣道通暢。一項(xiàng)為期12個(gè)月的隊(duì)列研究納入了126名患者，結(jié)果顯示，呼吸暫停事件減少了68%，氧飽和度下降事件減少了70%，同時(shí)日間活動(dòng)功能得到改善。術(shù)后不良事件可能包括咽喉疼痛、切口部位疼痛和肌肉酸痛。發(fā)生刺激不適的患者約占40%，21%患者出現(xiàn)舌頭疼痛。另外，有兩名患者需要對(duì)疼痛刺激點(diǎn)重新定位。

三叉神經(jīng)刺激

除了迷走神經(jīng)和舌下神經(jīng)，三叉神經(jīng)刺激同樣作為通往大腦的電導(dǎo)線在被逐步探索中。三叉神經(jīng)與三叉神經(jīng)節(jié)相連，并連接到位于腦干的三叉神經(jīng)核，這一核團(tuán)與孤束核、藍(lán)斑和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)相互投射，這在疼痛感覺(jué)中可能起到重要作用。雖然關(guān)于三叉神經(jīng)刺激治療癲癇的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)得出的結(jié)果讓人失望，但是在心境改善上的確起到了正面作用。三叉神經(jīng)刺激同樣在嘗試注意缺陷/多動(dòng)障礙、纖維肌痛與抑郁癥上得到了有希望的結(jié)果。具體三叉神經(jīng)刺激在這些情況上是如何起作用的仍屬未知。

周?chē)窠?jīng)刺激（Peripheral Nerve Stimulation，PNS）

PNS可以給疼痛的神經(jīng)施以低級(jí)別電脈沖，從而產(chǎn)生痛覺(jué)干擾。這些非疼痛感覺(jué)通路的刺激似乎從附近的疼痛通路衰減輸入。PNS可以與淺表電極一同應(yīng)用，如用于坐骨神經(jīng)治療腿部疼痛。作為另一種選擇，皮下電極可放置在疼痛的一般區(qū)域，例如腰部疼痛。PNS已應(yīng)用于眾多疼痛癥狀，包括復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、髂腹股溝神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、股外側(cè)皮神經(jīng)病變（感覺(jué)異常性股痛）、腰痛、頸痛、神經(jīng)損傷、周?chē)窠?jīng)病變、截肢后殘端疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、疝氣手術(shù)后疼痛、開(kāi)胸后綜合征、三叉神經(jīng)痛，以及其他類(lèi)型的疼痛。通過(guò)刺激末梢神經(jīng)，電池供電的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的設(shè)備已廣泛用于急慢性疼痛的無(wú)創(chuàng)治療。

 

神經(jīng)肌肉電刺激用于卒中治療

神經(jīng)肌肉電刺激已被用于改善卒中患者的活動(dòng)能力及減少肌肉痙攣。其中的一個(gè)基本原理是它可以在脊髓通路誘發(fā)可塑性。哪一種刺激參數(shù)可以最大程度地限制不適、疼痛和皮膚刺激，給患者帶來(lái)最大收益，這一點(diǎn)尚未明確，其療效仍存在爭(zhēng)議。

小結(jié)

神經(jīng)刺激的優(yōu)點(diǎn)

神經(jīng)刺激的主要目標(biāo)是獲得手術(shù)或藥物治療無(wú)法達(dá)到的療效。神經(jīng)刺激已經(jīng)成為患者護(hù)理的組成部分，并且被廣泛應(yīng)用于難治性運(yùn)動(dòng)障礙（DBS）和癲癇（VNS和RNS）。它在預(yù)測(cè)精神疾病、疼痛治療及諸如肥胖和睡眠呼吸暫停等多種疾病方面的運(yùn)用越來(lái)越廣。與藥物治療相比神經(jīng)刺激療法依從性更好，這一點(diǎn)有著固有優(yōu)勢(shì)，但常常被忽略。另一項(xiàng)潛在的優(yōu)勢(shì)是，神經(jīng)刺激的副作用情況與使用抗癲癇藥物、抗精神病藥物或運(yùn)動(dòng)障礙治療方案完全不同。

神經(jīng)刺激的今天

雖然現(xiàn)在我們比起以前有著更多藥物可用，但是副作用和療效的局限性驅(qū)動(dòng)著其他治療方法的探索。形形色色的神經(jīng)刺激裝置近期都通過(guò)了FDA的批準(zhǔn)，用于治療各類(lèi)神經(jīng)疾病和精神疾病，如肌張力障礙、癲癇、原發(fā)性震顫和帕金森病，以及難治性抑郁癥和強(qiáng)迫癥、睡眠呼吸暫停，甚至包括年初批準(zhǔn)的治療肥胖的應(yīng)用。神經(jīng)刺激也在治療其他疾病方面進(jìn)行著嘗試，包括頑固性神經(jīng)性厭食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征和持續(xù)植物人狀態(tài)。甚至一些炎性疾病的治療，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在現(xiàn)有的腦/迷走神經(jīng)/脾/免疫細(xì)胞通路的神經(jīng)刺激下也成為可能。神經(jīng)刺激治療對(duì)于耐藥患者一直敞開(kāi)著大門(mén)。 

神經(jīng)刺激的未來(lái)

當(dāng)下研究工作的重點(diǎn)是改進(jìn)現(xiàn)有設(shè)備和方案、開(kāi)發(fā)新的設(shè)備，以及擴(kuò)大治療適應(yīng)證。此外更復(fù)雜的狀況也需要考慮，包括最佳患者選擇、電極位置和刺激參數(shù)，以及第二刺激參數(shù)，如當(dāng)前位置、工作周期、頻率、強(qiáng)度、脈沖寬度和劑量。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，神經(jīng)刺激技術(shù)在“神經(jīng)改善”方面的應(yīng)用同樣有發(fā)展空間，包括情緒、動(dòng)機(jī)甚至健康個(gè)體的認(rèn)知，當(dāng)然這也肯定會(huì)出現(xiàn)道德困境。可以想象未來(lái)這一技術(shù)的濫用，早在1969年，Delgado便描述了在人類(lèi)顱內(nèi)植入電極的想法。希望現(xiàn)代倫理委員會(huì)和其他保障機(jī)構(gòu)可以在神經(jīng)刺激巨大的治療潛能上予以保障， 而不是人類(lèi)的不恰當(dāng)利用。