疼痛，大腦和更多用途——關(guān)于神經(jīng)刺激（二）

作者：Bret S. Stetka, MD; Andrew N. Wilner, MD

第一部分：

深部腦刺激（Deep-Brain Stimulation，DBS）

深部腦刺激的崛起

DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運動障礙領(lǐng)域的安全性和有效性是由Alim-Louis Benabid等人確定的。在上世紀(jì)90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術(shù)相比安全許多，這一點已經(jīng)達(dá)到共識，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發(fā)性震顫和帕金森病相關(guān)震顫獲得了FDA的批準(zhǔn)。2002年，蒼白球內(nèi)部（globus pallidus pars interna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。目前為止，已有超過6萬患有進展性帕金森病的患者接受了DBS治療，現(xiàn)在這一療法已經(jīng)被接受。盡管DBS對帕金森病的運動波動和運動障礙有效，但它不改善認(rèn)知、步態(tài)、情緒或姿勢。這些非運動癥狀仍然是治療上的一大挑戰(zhàn)。2003年，FDA同樣批準(zhǔn)了GPi和STN的DBS用于治療一般和節(jié)段原發(fā)性肌張力障礙的人道主義設(shè)備豁免。 

神經(jīng)刺激并不是手術(shù)

雖然安裝神經(jīng)刺激設(shè)備需要進行手術(shù)，但神經(jīng)刺激本身并不是手術(shù)治療。手術(shù)治療通常意味著組織的消融或切除，神經(jīng)刺激的作用則是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)。它雖然具有侵入性，但并不是破壞性的。DBS用于肌張力障礙、帕金森病、特發(fā)性震顫使消融手術(shù)的數(shù)量也相應(yīng)減少。技術(shù)（包括電池技術(shù)）的進步促進了設(shè)備的改進。神經(jīng)影像學(xué)方面的進展，如PET、功能性MRI和彌散張量成像，可以顯示出異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，暴露可能的神經(jīng)刺激目標(biāo)。

 

DBS：FDA批準(zhǔn)

隨著立體定位技術(shù)的進展，再加上藥物治療和切除手術(shù)的局限性，這都為1997年FDA批準(zhǔn)DBS用于特發(fā)性震顫鋪平了道路。隨后FDA批準(zhǔn)DBS用于其他適應(yīng)癥，包括2002年的帕金森病和2003年的肌張力障礙。2009年，FDA在DBS用于難治性強迫性障礙（obsessive compulsive disorder，OCD）的治療上批準(zhǔn)了人道主義設(shè)備豁免。2010年，DBS一項包括110名癲癇患者的隨機試驗未通過FDA的批準(zhǔn)，不過歐洲藥品管理局批準(zhǔn)DBS用于丘腦前核，作為難治性部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。

DBS：研究中的用途

DBS同樣在各個領(lǐng)域做出了一些嘗試，包括阿爾茨海默病的遺忘性認(rèn)知障礙、慢性疼痛、叢集性頭痛、進食障礙、癲癇、凍結(jié)步態(tài)、高血壓、嚴(yán)重抑郁、肥胖、創(chuàng)傷性腦損傷和抽動穢語綜合征。但是，目前為止，尚未有精神科相關(guān)治療通過FDA的批準(zhǔn)（OCD的“豁免”除外）。盡管使用了幾十年，DBS的作用機制仍然不明，這可能是由于其在多個基底節(jié)和邊緣通路的復(fù)雜動作?？赡艿臋C制包括：抑制和興奮、放電頻率和模式的改變、神經(jīng)化學(xué)改變、血流變化、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的作用以及神經(jīng)可塑性的可能。

DBS：設(shè)備和訓(xùn)練

適當(dāng)?shù)牟∪诉x擇對于DBS療法的成功是很重要的。DBS和其他神經(jīng)刺激裝置的設(shè)置必須針對每個患者的需求和耐受度完成。設(shè)備的電流、頻率、脈沖寬度、電壓和開/關(guān)時間表必須由一位學(xué)識淵博、經(jīng)驗豐富的神經(jīng)生理學(xué)家，通常是神經(jīng)內(nèi)科或神經(jīng)外科的專家進行調(diào)整。Medtronics和其他公司制造的DBS可以進行多重設(shè)備使用。醫(yī)生們，尤其是神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科醫(yī)生，需要對神經(jīng)刺激裝置越來越多的使用指征和應(yīng)用范圍熟悉并掌握。為了滿足對神經(jīng)刺激專家需求的不斷增加，DBS專用學(xué)術(shù)獎金已為神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科及精神科所用。

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）

TMS提供快速交變磁場的短脈沖，脈沖可以無痛穿過顱骨，并且誘導(dǎo)腦中的電流。這種電流引起神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生動作電位。根據(jù)刺激頻率不同，TMS可以發(fā)揮抑制或興奮的作用?；颊咴谇逍褷顟B(tài)接受治療，治療后可以立即恢復(fù)正?；顒?。這一神經(jīng)刺激方法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療藥物抵抗性抑郁癥，近期批準(zhǔn)用于治療有先兆偏頭痛患者的頭痛發(fā)作。TMS其他可能的適應(yīng)癥包括神經(jīng)性疼痛、精神分裂癥的陽性和陰性癥狀、預(yù)防性治療偏頭痛，卒中后恢復(fù)以及創(chuàng)傷性腦損傷癥狀。出于安全考慮，TMS不能用于頭部、頸部或上半身存在金屬或安裝心臟起搏器或植入電極的患者，它們可能會被磁場吸引。

TMS用于治療藥物抵抗性抑郁癥

更有效地治療精神疾病的需求一直是神經(jīng)刺激發(fā)展的重要驅(qū)動力。即使是現(xiàn)在，仍有高達(dá)30%比例的抑郁癥患者存在多種類型治療的抵抗性，因此他們急需一種新的療法。NeuroStar?（Neuronetics公司；莫爾文，賓夕法尼亞州）作為首個用于治療藥物抵抗性抑郁癥的TMS設(shè)備，在2008年獲得FDA的批準(zhǔn)。2013年，FDA批準(zhǔn)了Brainsway?深部TMS（Brainsway公司；Bala Cynwyd，賓夕法尼亞州）用于嚴(yán)重抑郁癥的治療，2015年批準(zhǔn)了MagVita TMS療法?系統(tǒng)（MagVenture公司；亞特蘭大，佐治亞州），同樣用于治療耐藥的嚴(yán)重抑郁癥。這些設(shè)備被認(rèn)為是“安全有效的”，沒有并發(fā)癥，也沒有神經(jīng)認(rèn)知功能損害。TMS沒有三環(huán)抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）和其他抗抑郁藥通常帶來的系統(tǒng)性影響。然而其他不良反應(yīng)，如頭痛、刺激點疼痛、肌肉抽搐以及少見的癲癇發(fā)作可能發(fā)生。TMS治療可能讓某些需要電休克治療癲癇的患者避免使用該種治療方法。

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation）

脊髓刺激在1967年開始變用于治療疼痛，并在1989年獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療軀干、手臂或腿部神經(jīng)損傷所致疼痛。脊髓刺激在治療難治性背痛綜合征和復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征均有很強的證據(jù)支持。難治性背痛綜合征在美國是神經(jīng)刺激最常見的適應(yīng)癥。脊髓刺激同樣用于治療多種神經(jīng)痛癥狀，如心絞痛、周圍血管疾病導(dǎo)致的缺血性疼痛、枕大神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛，以及內(nèi)臟痛，如間質(zhì)性膀胱炎、胰腺炎和直腸病變引起的疼痛等。大量脊髓刺激的植入設(shè)備已獲得FDA批準(zhǔn)，包括高精度光譜?脊髓刺激器系統(tǒng)（Boston Scientific公司，莫爾伯勒，馬薩諸塞州）；protégé?MRI兼容升級植入刺激系統(tǒng)（St Jude Medical公司；圣保羅，明尼蘇達(dá)州）和Senza?（Nevro公司；紅木城，加利福尼亞州），這些設(shè)備通過提供高頻率、低振幅刺激減輕疼痛，并且不引起感覺異常。

 

脊髓刺激：技術(shù)的進步

2015年7月，FDA批準(zhǔn)了一款無線脊髓刺激器，它通過藍(lán)牙與IOS設(shè)備連接進行協(xié)同工作（St Jude Medical公司；無線脊髓刺激試驗系統(tǒng)）。這一項新技術(shù)允許患者在同一植入永久刺激器之前嘗試脊髓刺激，來治療他們的慢性背痛。神經(jīng)刺激的位置感知技術(shù)也改善了疼痛管理。例如，改變患者的體位，從臥位到直立位，可能會增加或減少患者的疼痛程度以及改變電極位置。FDA批準(zhǔn)的AdaptiveStim?技術(shù)（美敦力公司）可以使用運動傳感器技術(shù)自動感知病人的位置，并隨后根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù)增加或減少刺激。脊髓刺激同樣在微型化技術(shù)方面有所獲益。2014年，FDA批準(zhǔn)了無線Freedom-4脊髓刺激系統(tǒng)?（Stimwave公司；勞德代爾堡，佛羅里達(dá)州），它的尺寸只有訂書針那么大。這種微型刺激器被注入到皮膚下，并且用外接電池供電。

 

神經(jīng)刺激治療睡眠呼吸暫停

持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是治療阻塞性睡眠呼吸暫停的常用手段。但是，許多患者并不能耐受這種麻煩的夜間療法。一個全新的治療策略——舌下神經(jīng)刺激器，可以解決CPAP麻煩的依從性問題。2014年，FDA批準(zhǔn)了Inspire?上呼吸道刺激器（Inspire醫(yī)療系統(tǒng)；楓樹林，明尼蘇達(dá)州），用于治療22歲以上不能耐受CPAP治療患者的中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。該裝置由連接到到舌下神經(jīng)的脈沖發(fā)生器和一個呼吸傳感器組成。通過刺激舌下神經(jīng)控制的頦舌肌，使舌頭向前移動，從而使氣道通暢。一項為期12個月的隊列研究納入了126名患者，結(jié)果顯示，呼吸暫停事件減少了68%，氧飽和度下降事件減少了70%，同時日間活動功能得到改善。術(shù)后不良事件可能包括咽喉疼痛、切口部位疼痛和肌肉酸痛。發(fā)生刺激不適的患者約占40%，21%患者出現(xiàn)舌頭疼痛。另外，有兩名患者需要對疼痛刺激點重新定位。

三叉神經(jīng)刺激

除了迷走神經(jīng)和舌下神經(jīng)，三叉神經(jīng)刺激同樣作為通往大腦的電導(dǎo)線在被逐步探索中。三叉神經(jīng)與三叉神經(jīng)節(jié)相連，并連接到位于腦干的三叉神經(jīng)核，這一核團與孤束核、藍(lán)斑和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)相互投射，這在疼痛感覺中可能起到重要作用。雖然關(guān)于三叉神經(jīng)刺激治療癲癇的一項隨機雙盲主動對照試驗得出的結(jié)果讓人失望，但是在心境改善上的確起到了正面作用。三叉神經(jīng)刺激同樣在嘗試注意缺陷/多動障礙、纖維肌痛與抑郁癥上得到了有希望的結(jié)果。具體三叉神經(jīng)刺激在這些情況上是如何起作用的仍屬未知。

周圍神經(jīng)刺激（Peripheral Nerve Stimulation，PNS）

PNS可以給疼痛的神經(jīng)施以低級別電脈沖，從而產(chǎn)生痛覺干擾。這些非疼痛感覺通路的刺激似乎從附近的疼痛通路衰減輸入。PNS可以與淺表電極一同應(yīng)用，如用于坐骨神經(jīng)治療腿部疼痛。作為另一種選擇，皮下電極可放置在疼痛的一般區(qū)域，例如腰部疼痛。PNS已應(yīng)用于眾多疼痛癥狀，包括復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、糖尿病周圍神經(jīng)病變、髂腹股溝神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、股外側(cè)皮神經(jīng)病變（感覺異常性股痛）、腰痛、頸痛、神經(jīng)損傷、周圍神經(jīng)病變、截肢后殘端疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、疝氣手術(shù)后疼痛、開胸后綜合征、三叉神經(jīng)痛，以及其他類型的疼痛。通過刺激末梢神經(jīng)，電池供電的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的設(shè)備已廣泛用于急慢性疼痛的無創(chuàng)治療。

 

神經(jīng)肌肉電刺激用于卒中治療

神經(jīng)肌肉電刺激已被用于改善卒中患者的活動能力及減少肌肉痙攣。其中的一個基本原理是它可以在脊髓通路誘發(fā)可塑性。哪一種刺激參數(shù)可以最大程度地限制不適、疼痛和皮膚刺激，給患者帶來最大收益，這一點尚未明確，其療效仍存在爭議。

小結(jié)

神經(jīng)刺激的優(yōu)點

神經(jīng)刺激的主要目標(biāo)是獲得手術(shù)或藥物治療無法達(dá)到的療效。神經(jīng)刺激已經(jīng)成為患者護理的組成部分，并且被廣泛應(yīng)用于難治性運動障礙（DBS）和癲癇（VNS和RNS）。它在預(yù)測精神疾病、疼痛治療及諸如肥胖和睡眠呼吸暫停等多種疾病方面的運用越來越廣。與藥物治療相比神經(jīng)刺激療法依從性更好，這一點有著固有優(yōu)勢，但常常被忽略。另一項潛在的優(yōu)勢是，神經(jīng)刺激的副作用情況與使用抗癲癇藥物、抗精神病藥物或運動障礙治療方案完全不同。

神經(jīng)刺激的今天

雖然現(xiàn)在我們比起以前有著更多藥物可用，但是副作用和療效的局限性驅(qū)動著其他治療方法的探索。形形色色的神經(jīng)刺激裝置近期都通過了FDA的批準(zhǔn)，用于治療各類神經(jīng)疾病和精神疾病，如肌張力障礙、癲癇、原發(fā)性震顫和帕金森病，以及難治性抑郁癥和強迫癥、睡眠呼吸暫停，甚至包括年初批準(zhǔn)的治療肥胖的應(yīng)用。神經(jīng)刺激也在治療其他疾病方面進行著嘗試，包括頑固性神經(jīng)性厭食癥、抽動穢語綜合征和持續(xù)植物人狀態(tài)。甚至一些炎性疾病的治療，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在現(xiàn)有的腦/迷走神經(jīng)/脾/免疫細(xì)胞通路的神經(jīng)刺激下也成為可能。神經(jīng)刺激治療對于耐藥患者一直敞開著大門。 

神經(jīng)刺激的未來

當(dāng)下研究工作的重點是改進現(xiàn)有設(shè)備和方案、開發(fā)新的設(shè)備，以及擴大治療適應(yīng)證。此外更復(fù)雜的狀況也需要考慮，包括最佳患者選擇、電極位置和刺激參數(shù)，以及第二刺激參數(shù)，如當(dāng)前位置、工作周期、頻率、強度、脈沖寬度和劑量。在不遠(yuǎn)的將來，神經(jīng)刺激技術(shù)在“神經(jīng)改善”方面的應(yīng)用同樣有發(fā)展空間，包括情緒、動機甚至健康個體的認(rèn)知，當(dāng)然這也肯定會出現(xiàn)道德困境。可以想象未來這一技術(shù)的濫用，早在1969年，Delgado便描述了在人類顱內(nèi)植入電極的想法。希望現(xiàn)代倫理委員會和其他保障機構(gòu)可以在神經(jīng)刺激巨大的治療潛能上予以保障， 而不是人類的不恰當(dāng)利用。